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快訊丨TAF治療4年的肝細胞癌發生率低于TDF

2019-06-13 20:52 閱讀: 來源:國際肝病網 作者:點滴管 責任編輯:IIYI編輯部
[導讀] 5月17日,在第十屆全國疑難及重癥肝病大會上,我國香港大學司徒偉基教授交流了一項大會發言《在2項大型3期研究中,使用富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎患者中肝細胞癌的發生率和臨床特征》[1],研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細胞癌發生率不同,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)組在數值上更低(但無統計學意義)。詳細內容介紹如下。
5月17日,在第十屆全國疑難及重癥肝病大會上,我國香港大學司徒偉基教授交流了一項大會發言《在2項大型3期研究中,使用富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎患者中肝細胞癌的發生率和臨床特征》[1],研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細胞癌發生率不同,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)組在數值上更低(但無統計學意義)。詳細內容介紹如下。

試驗設計

2項大型全球3期研究共納入了1298例初治或經治慢性乙型肝炎患者,將其隨機分配(2:1),分別給予富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)25mg,每日一次,或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)300mg,每日一次治療。最初計劃雙盲階段為期3年(144周),隨后開放標簽,所有患者給予富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療至第8年(第384周)。約40%的患者在第96周時開放標簽,接受了富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療。

主要研究結果和發現

治療4年期間,共有16例患者發生肝細胞癌,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)組7/866例(0.8%),富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)組9/432例(2.1%),P=0.062。其中,雙盲階段有10例患者(0.8%)發生肝細胞癌:富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)組4/866例(0.5%),富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)組6/432例(1.4%)(P=0.092),圖1。


快訊丨富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療4年的肝細胞癌發生率低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)

圖1.雙盲階段兩個治療組的肝癌發生率

總體來看,發生肝細胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型,絕大部分為經治患者(僅1例除外)。大多數患者有肝硬化和(或)FibroTest評分提示有進展期纖維化或肝硬化。兩個治療組發生肝細胞癌患者的基線特征基本相似,但富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)組患者有肝硬化病史者更多,且發生肝細胞癌的中位時間較短。

雙盲階段發生肝癌的這10例患者在治療96周時多數(60%)都檢測不到病毒(HBVDNA<29IU/mL),但僅有1例(10%)患者的轉氨酶(ALT)水平正常(按美國肝病學會2016標準,正常值為男性<30U/L,女性<19U/L),如圖2。


快訊丨富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療4年的肝細胞癌發生率低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)

圖2.雙盲階段發生肝癌的患者的治療應答

開放標簽階段,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)組各有3例患者發生肝細胞癌,富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)的3例肝細胞癌均發生于開放標簽[換用富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)]后48周內。這些患者在治療48周時病毒水平都已轉陰,但直到治療96周,也僅有1例患者轉氨酶水平恢復正常。

結論與討論

乙肝抗病毒治療的終極目標之一是減少肝癌的發生,因此不同口服抗病毒藥物治療后,肝癌的發生率是否存在差異,一直是臨床關注的話題。在剛剛結束的EASL年會上,我國香港學者,報告了一項大樣本研究[8](樣本量近三萬例),數據顯示,富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療后的肝癌風險低于恩替卡韋治療。


快訊丨富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療4年的肝細胞癌發生率低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)

快訊丨富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療4年的肝細胞癌發生率低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)

圖3.中國香港研究富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)治療的5年肝癌累積發生率

而本研究提示,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療治療4年的肝癌發生率在數值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF),無統計學意義。

越來越多的研究提示,不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風險的作用存在差異。這種差異與HBVDNA和HBsAg的水平進一步下降有關,同時也與ALT復常,特別是在治療早期的ALT復常相關[9~11]。ALT早期復常與肝硬化、肝癌風險顯著下降可能相關。本研究雙盲階段,尚有40%發生肝細胞癌的患者HBVDNA沒有達到29IU/mL,90%的肝癌患者轉氨酶異常(AASLD標準男性<30U/L,女性<19U/L),表現出與其他研究一致的趨勢。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)相比,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療可取得更高的ALT復常率(圖4)。


快訊丨富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)治療4年的肝細胞癌發生率低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)

圖4.全球III期試驗中富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療后的復常率

總之,我國是肝癌大國,其中85%以上的肝癌與乙肝感染有關[12]。預防和減少乙肝患者發展為肝癌,是減輕我國肝癌疾病負擔的重要舉措。臨床有必要對這一問題加以重視,開展更多的實踐和研究,從而更好地指導臨床用藥,力求將乙肝患者的肝癌風險降至最低。

參考文獻:

1.Way-KaySeto,MariaButi,YoungSukLim,etal.在2項大型3期研究中,使用丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細胞癌(HCC)的發生率和臨床特征.第十屆全國疑難及重癥肝病大會.

2.ButiM,GaneEd,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:196–206.

3.ChanHL,Fung,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:185–95

4.AgarwalK,BrunettoM,SetoWK,etal.96?weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr;68(4):672-681.

5.ChanHL,LimYS,SetoWK,etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.

6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.

7.TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018,https://doi.org/10.1002/hep.29800

8.YipCF,WongWS,TseYK,etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.

9.PapatheodoridisGV,etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018,Oral265.

10.ChoiJ,LimYS,HanSB,etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018,Oral267.

11.YipCF,WongGL,TseYK,?etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB?–Aterritory-widestudyof21,182subjects.APASL2018.YIA-C-05.

12.WangMJ,WangYT,FengXS,etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas:ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017;65:15-21.

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